好中球が少ないと言われたら：成人と子どもの好中球減少症の診断と経過観察についての欧州のガイドライン（2023年）

どんな論文？

好中球は、細菌などから体を守る白血球の一種です。好中球が基準より少ない状態を「好中球減少症」といいます。一時的なものも、長く続くものも、生まれつきのものも、あとから起こるものもあり、原因は幅広く、診断や経過観察のやり方は医師の経験や地域の慣習によって違うことが、論文の背景として述べられています。

欧州血液学会（EHA）と、慢性の好中球減少症の欧州ネットワーク（EuNet-INNOCHRON）の専門家グループが、成人と子どもの慢性の好中球減少症について、定義と分類、診断、自然経過と経過観察、治療、特別な状況（妊娠、新生児）の5つの話題を設け、本論文では治療を除く話題の推奨をまとめました（診療ガイドライン）。治療以外の話題は、症例対照研究やコホート研究などの文献を調べ、専門家の意見も合わせて作られています。専門家全体で複数回の話し合いと投票（デルファイ法）を行い、75%を超える賛成があった場合に合意としています。治療の話題は、ランダム化比較試験などのエビデンスが多いとして、別の文書で示すことになっています（その治療についてのガイドラインは、2025年に公表されています）。

論文が述べていること

好中球が少ないとは、どのくらいか

下の表の数値は、主に欧州などの白人をもとにした基準です。論文も、好中球減少症の基準は出自と年齢によって異なると書いています。

• 日本の検査結果でよく使う1μLあたりの個数にすると、1.8×10⁹/Lは1,800/μL、1.5×10⁹/Lは1,500/μL、0.5×10⁹/Lは500/μLに当たります。
• 重さの分類は、1.0以上で基準未満（1歳以上は1.0〜1.5、成人は1.0〜1.8）が軽度、0.5〜1.0が中等度、0.5未満が重度とされています。0.2未満は「無顆粒球症」と呼ばれ、重い感染症の危険が高いとされています。
• 好中球が少ない状態が3か月未満のものを急性、3か月を超えて続くものを慢性と呼びます。治るまでの期間を決めたものではありません。
• 好中球の数には、生まれ持った体質による違いがあります。アフリカや中東にルーツのある人では、好中球数が0.5〜1.5×10⁹/Lくらいでも、ほかに問題がない体質があります。多くは、ACKR1/DARCという遺伝子（Duffy抗原の遺伝子）の多型（rs2814778）と関連して、親から受け継がれます。この多型を2つもつと、赤血球にDuffy抗原が現れなくなります。論文は、以前の「良性の民族性好中球減少症」に代えて、遺伝的な特徴をはっきりさせるために「ACKR1/DARC関連好中球減少症（ADAN）」と呼ぶことを提案しています。

原因の分類

• 生まれつき（先天性）：遺伝子の変化によるもので、感染症にかかりやすいことに加え、将来、骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病になる危険があるものがあります。ほかの臓器の症状や、免疫の異常、代謝の病気、骨髄の働きが低下する病気を伴うものもあります。
• あとから起こる（後天性）：好中球に対する抗体が関わるもの（自己免疫性）と、原因がわからないものがあります。ほかの原因が別にある場合は、感染症（ウイルス、細菌など）、自己免疫の病気、脾臓が大きくなる病気、栄養の不足（ビタミンB12、葉酸、鉄、銅など）、血液の病気、薬などです。薬は、抗がん薬のほか、鎮痛薬、抗菌薬、利尿薬、抗甲状腺薬などが表に挙げられています。
• 乳幼児期に始まる子どもの自己免疫性は、多くは感染症が少なく経過が軽く、数年以内に自然に治るとされています。一方、好中球の少ない状態が24〜36か月を超えて続くものや、3歳を過ぎてから始まったものは、「後天性の可能性が高いもの」という分類に入れられています。免疫の異常に関わる遺伝子の変化が隠れていることがあるため、ほかの原因を十分に調べる必要があると述べられています。

診断の進め方

• 病歴：感染症の回数、種類、重さ、入院の有無、口内炎や歯ぐきの炎症、皮膚の感染などを聞きます。飲んでいる薬（市販薬、サプリメント、最近やめた薬を含む）、ウイルス性肝炎やHIVなどの感染歴、自己免疫の病気を疑う症状（乾き、関節の痛みなど）、家族の血液検査の結果や、家族の中の原因不明の乳児の死亡・流産なども尋ねるとされています。
• 診察：皮膚や粘膜、リンパ節、脾臓・肝臓の大きさなどを調べます。好中球が少ない人では、感染症の症状が弱いことがあるので注意が必要とされています。子どもでは、成長や発達、骨や爪、髪、皮膚の異常なども確認します。
• 最初の血液検査（専門医に紹介されたあとに段階的に行う検査です）：血球数、白血球の種類ごとの割合、血液を薄く広げた標本で細胞の形を確かめる検査、肝臓・腎臓を含む生化学検査、免疫グロブリン、CRP、ビタミンB12・葉酸、リンパ球の種類を調べる検査、ウイルス検査、好中球に対する抗体の検査、甲状腺の検査などが挙げられています。原因が見つからない場合の第2段階として、血球数の連続した測定（週2回を6週間、周期性好中球減少症を除くため）、家族の血球数、銅・セルロプラスミン、成人では血清蛋白の電気泳動などが示されています。
• 骨髄検査：子どもでは、中等度から重度の慢性の好中球減少症（抗体が陽性の自己免疫性や、薬によるものを除く）や、自己免疫性が疑われるのに抗体が陰性で感染症をくり返す場合に行うとされています。成人で原因がはっきりしない慢性の好中球減少症は、長く安定した軽い孤立性のもの（好中球だけが減っている状態）を除き、行うとされています。顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）による治療の前にも行うことが推奨されています。
• 好中球に対する抗体の検査：推奨されるのは間接顆粒球免疫蛍光試験（GIFT）です。陽性は自己免疫性の好中球減少症を支持しますが、ほかの原因を除外するものではありません。陰性でも疑いが強い場合は繰り返し検査するとされ、単独で診断せず、慎重に解釈することが述べられています。輸血を受けたことのある人や妊娠したことのある女性では、別の種類の抗体（HLAクラスI抗体）のために誤って陽性になることがあり、確かめる検査が勧められています。
• 遺伝子検査：第2段階の検査でも原因がわからない場合に、子どもや若い成人、一部の成人に強く勧められています。幼い子どもで、家族に重い好中球減少症の人がいる、典型的な生まれつきの異常がある、重い感染症を繰り返すといった場合は、最初の段階の検査のあと、早めに行うとされています。家族歴や症状から疑う遺伝子を1つずつ調べる方法と、多くの遺伝子をまとめて調べる方法（次世代シークエンサー）が挙げられています。なお、遺伝子を調べる検査には、生まれつきの原因を探すものと、あとから血液の細胞に起きた、骨髄異形成症候群や白血病に関わる変化を探すものがあります。

経過観察

• 慢性の好中球減少症では、血球数、白血球の種類ごとの割合、血液を薄く広げた標本で細胞の形を確かめる検査を、3〜4か月ごとに行うことが推奨されています。
• 生まれつきの好中球減少症や、生まれつきの骨髄不全の病気では、好中球の数やG-CSFによる治療の有無にかかわらず、年1回の骨髄検査と、染色体・遺伝子の検査が推奨されています。成人で、骨髄異形成症候群や白血病に関わる後天的な遺伝子の変化が見つかった人は、変化の種類や量、年齢などに応じて、血液検査の間隔を狭めることが勧められています。
• 先天性の好中球減少症の人は、成人に近づいたら、専門の血液内科医に引き継ぐことが述べられています。

妊娠と新生児

• 妊娠については、妊娠前の遺伝カウンセリングの大切さ、妊娠中の顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）による治療の扱い、妊娠中に好中球数をこまめに確認すること、出産後に生まれた子どもの好中球数を確認することが述べられています。妊娠中のG-CSFの使用についてのデータは限られているとされています。治療の内容は、この記事では詳しく扱いません。
• 新生児では、生後の時間や在胎週数、母体の状態などによって好中球数の基準が大きく変わります。母親の抗体が原因になることがあります。

著者の結論

著者は、臨床の所見に、従来の検査と新しい検査、詳しい遺伝子の解析を組み合わせて、病気の特徴、危険度、経過をとらえることを強調し、これらの実践的な推奨が、患者さんと家族、診察する医師に役立つと考えるとしています。

元の論文