特発性肺線維症の咳：低用量の徐放性モルヒネを14日間使うと、昼間（起きている間）の咳の回数がプラセボより39%少なかった（PACIFY COUGH試験）
特発性肺線維症の咳がある44人で、低用量の徐放性モルヒネを14日間使ったときは、プラセボより昼間（起きている間）の咳の回数が39.4%少なかった
読むときの注意 44人の試験で、それぞれの薬を使った期間は14日間です。長く使った効果や安全性は調べられていません。日本では、この使い方は承認されていません。
- 論文の発表年
- 2024年
- 研究の種類
- ランダム化比較試験
- 行われた場所
- 英国（3つの専門施設：ロイヤル・ブロンプトン病院〔Royal Brompton Hospital〕、エイントリー大学病院〔Aintree University Hospital NHS Foundation Trust〕、マンチェスター大学NHS財団トラスト〔Manchester University NHS Foundation Trust〕）
- 研究の規模
- 44人（治療を受けた43人）。第2相、二重盲検、クロスオーバー
- 対象
- 特発性肺線維症と診断されて5年以内で、8週間以上続く咳があり、咳の重さが100mmの目盛りで30mm以上の40〜90歳の人（平均71歳、男性70%）
どんな研究？
特発性肺線維症（IPF）は、原因がはっきりしないまま肺が硬くなっていく慢性の病気です。多くの人に咳があり、つらい症状です。病気の進行をゆるやかにする薬はありますが、論文によると、この薬は咳などの症状や生活の質を改善するものではなく、咳に対して効果が確かめられた治療は、論文が発表された時点ではほとんどないとされています。この試験は、低用量の徐放性モルヒネが、IPFの咳を減らすかどうかを調べた最初のものと、著者は述べています。
試験は、2つの治療を1人ずつが順番に試す「クロスオーバー」の形で行われました（ランダム化比較試験、プラセボ、二重盲検）。
- 徐放性モルヒネ（1回5mgを1日2回）を14日間 → 7日間の休み → プラセボを14日間、または、その逆の順番。
- どちらの順番になるかは無作為に決められ、参加者、医師、看護師、薬剤師には知らされませんでした。
- 咳の回数は、襟元のマイクと胸に貼るセンサーのついた装置で24時間録音し、専用のソフトで無音の部分や咳以外の音を除いたあと、残った音を人が聞いて数えました。
対象は、ガイドラインに沿ってIPFと診断されて5年以内で、8週間より長く咳が続き、咳の重さが100mmの目盛りで30mm以上、努力肺活量が予測値の45%以上、1秒率（FEV1/FVC比）が0.7以上、肺の一酸化炭素の拡散能力（DLCO）が予測値の30%以上、胸部CTで気腫より線維化の範囲が広い、などの条件を満たした人です。喫煙中の人、6か月以内にIPFの急な悪化があった人、診療上問題となる冠動脈疾患、肝臓や腎臓の障害がある人、余命が6か月未満と見込まれる人、安静時に在宅酸素療法が必要な人、薬物やアルコールの依存歴がある人、モルヒネで問題があった人は除かれています。併用できない薬として、ACE阻害薬、最初の診察の前14日以内のオピオイド、4週間以内の免疫抑制薬や抗菌薬が決められていました。一方、8週間以上同じ量で続けている肺線維症の薬や、肺の病気以外の理由で使っている1日10mg以下（プレドニゾロン換算）のステロイドは、続けることが認められていました。
2020年12月から2023年3月に、47人が調べられ、44人が無作為に割り当てられました（1人は治療前に同意を撤回）。平均年齢は71歳、男性が70%、喫煙経験のある人が54%、努力肺活量は予測値の平均82%、肺の一酸化炭素の拡散能力は平均48%でした。59%が肺線維症の進行を抑える薬（ニンテダニブ50%、ピルフェニドン9%）を使っていました。
わかったこと
| 14日目の結果 | 徐放性モルヒネ | プラセボ | プラセボとの差（95%信頼区間） |
|---|---|---|---|
| 昼間（起きている間）の咳の回数（1時間あたり、開始時→14日目） | 21.6 → 12.8（−40.8%） | 21.5 → 20.6（−4.3%） | −39.4%（−54.4〜−19.4）、p=0.0005 |
| 咳が20%以上減った人（探索的な分析） | 25/43人（58%） | 14/39人（36%） | ― |
| 咳が50%以上減った人（探索的な分析） | 18/43人（42%） | 7/39人（18%） | ― |
| 咳の重さ（100mmの目盛り） | 61.5 → 45.5（−16.1） | 57.7 → 57.3（−0.4） | −14.6mm（−22.8〜−6.5）、p=0.0004 |
| 咳の質問票（LCQ。3〜21点、高いほど咳による生活への影響が少ない） | 13.2 → 15.0（＋1.8） | 13.0 → 13.6（＋0.6） | ＋1.3点（0.4〜2.3）、p=0.0047 |
| 息切れの質問票（Dyspnoea-12。0〜36点、低いほど息切れが少ない） | 13.0 → 12.9 | 13.5 → 14.3 | −1.2（−3.1〜0.8）、p=0.24 |
- 昼間（起きている間）の咳の回数は、プラセボと比べて39.4%少なくなりました。これは、開始時の咳の回数、治療の順番、期間などを考慮して計算した差です。試験の計画どおりに薬を使った人だけの分析（37人）でも、40.3%少ない結果でした。
- モルヒネの期間に、咳が良くなったと答えた人は24人（56%）、生活の質が良くなったと答えた人は14人（32%）でした。プラセボの期間の同じ質問の結果は、本文には書かれていません。
- IPFの生活の質の質問票（L-IPF）では、咳の領域（プラセボとの差 −11.9点）、症状の全体（−6.7点）、生活への影響（−4.5点）が改善していました。
- 息切れ（Dyspnoea-12、L-IPFの息切れの領域）、だるさ（L-IPFの活力の領域）、不安・抑うつ（HADS）、咳の質問を含まない間質性肺疾患の質問票（KBILD）には、プラセボとはっきりした差がありませんでした。
- モルヒネの期間の咳の回数の減少と、質問票の改善は、同じ方向でした。
| 有害事象 | 徐放性モルヒネ（43人） | プラセボ（42人） |
|---|---|---|
| 何らかの有害事象 | 17人（40%） | 6人（14%） |
| 便秘 | 9人（21%） | 0人 |
| 吐き気 | 6人（14%） | 3人（7%） |
| 嘔吐 | 2人（5%） | 1人（2%） |
| 過度の眠気（過眠） | 4人（9%） | 2人（5%） |
| だるさ | 2人（5%） | 0人 |
| 肺の感染症 | 1人（2%） | 1人（2%） |
| 重篤な有害事象 | 0人 | 1人（2%、死亡） |
- 重篤な有害事象は、プラセボの期間の1人（肺の感染症による死亡）だけでした。論文は、IPFの経過によるものと判断しています。
- 吐き気（中等度）と過眠（重度）が出て、治療を途中でやめた人が1人いました。モルヒネを使っている間に、新しく下剤を始める必要があった人はいませんでした。
- 予定された錠数のうち実際に飲んだ割合は、モルヒネ、プラセボともに98%でした。
著者の結論
著者は、低用量の徐放性モルヒネは、IPFの咳の回数と、咳に関する質問票の点数を、14日間でプラセボより改善したとしています。これらの結果から、短期間の使用は診療で検討するに値すると述べ、効果が続くか、長期の安全性はどうかを調べる、より長い試験が必要だとしています。
なお、この試験は44人で、それぞれの薬を使った期間は14日間、決まった1つの用量だけを調べています。離脱症状を質問票で調べる評価は行われていません（試験中と追跡期間中に、離脱症状の記録はなかったとされています）。依存については、論文に評価の記載はありません。
当院による補足（論文以外の情報）
モルヒネには、製剤によって承認されている使い方が異なります。日本の添付文書では、モルヒネ塩酸塩水和物（原末）の効能・効果に「激しい咳嗽発作における鎮咳」が含まれ、毒薬、麻薬、処方箋医薬品に指定されています。一方、この試験で使われたのと同じ種類にあたる、日本の徐放性の製剤（モルヒネ硫酸塩水和物の徐放細粒）の効能・効果は「激しい疼痛を伴う各種癌における鎮痛」で、特発性肺線維症の咳は含まれていません。なお、この試験で使われた薬は英国の製剤で、日本の製剤とは別のものです。
日本の添付文書の「重大な副作用」の項には、呼吸抑制が記載されています。また、依存性についての注意も記載されています。44人・14日間のこの試験だけで、こうした危険を十分に確かめることはできません。（出典：PMDA掲載の添付文書。モルヒネ塩酸塩水和物原末は2024年11月改訂 第3版、モルヒネ硫酸塩水和物徐放細粒は2026年8月改訂 第4版。2026年10月25日に確認）
この研究を読むときの注意
- 44人、英国の3つの専門施設の第2相の試験で、モルヒネを使った期間は14日間です。長く使った効果や安全性は調べられていません。離脱症状を質問票で調べる評価は行われておらず、依存についての評価の記載もありません。
- 安静時に在宅酸素が必要な人、喫煙中の人、診療上問題となる冠動脈疾患や肝臓・腎臓の障害がある人、余命が短いと見込まれる人は除かれています。また、胸部CTで線維化より気腫が目立つ人や、FEV1/FVC比が0.7未満の人も対象外でした。参加者の91%は白人で、日本人は含まれていません。
- 用量は1回5mgを1日2回の固定で、量を調整して試してはいません。
- 二次的な評価項目は多く調べられていて、多重比較の調整はされていません。
- クロスオーバー試験で、7日間の休みを置きましたが、モルヒネが体から抜けたかは測っていません。著者は、順番による差がみられなかったことから、前の治療の持ち越しはうかがえないとしています。生活の質の質問票（L-IPF）の咳の領域では、2回目の期間のほうが咳が悪い点数になる差（期間効果）が見られました。
- 解析の人数が項目で異なります（咳の回数はモルヒネ43人・プラセボ39人、有害事象はモルヒネ43人・プラセボ42人、プラセボを終えたのは41人）。記録の失敗、同意の撤回、死亡などによります。
- 著者は、別の観察研究でオピオイドの安全性が示されているとして、結果は診療に応用しやすいと述べていますが、この試験でモルヒネを使った期間は14日間です。
- 著者の一部は、製薬企業から研究費や講演料、助言料を受けています。1人は、咳の計測アルゴリズムの特許を開発中（所属機関が所有）と開示しています。
研究費・利益相反：英国の慈善団体（Jon Moulton Charity Trust）が資金を出し、英国国立衛生研究所（NIHR）の臨床研究施設や生物医学研究センターの支援を受けて行われました。資金提供者は試験の計画、データ収集、解析、報告に関わっていないと記載されています。咳の計測装置は、装置の製造会社（Vitalograph社）から提供されています。試験薬のモルヒネの製造元として英国の製薬企業（Napp社）が記載されています。著者のうち5人が、製薬企業から研究費、講演料、助言料などを受けていることを開示しています。そのほかの著者は、利益相反はないとしています。
元の論文
Wu Z, Spencer LG, Banya W, Westoby J, Tudor VA, Rivera-Ortega P, Chaudhuri N, Jakupovic I, Patel B, Thillai M, West A, Wijsenbeek M, Maher TM, Smith JA, Molyneaux PL. Morphine for treatment of cough in idiopathic pulmonary fibrosis (PACIFY COUGH): a prospective, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, two-way crossover trial. Lancet Respir Med. 2024;12(4):273-280.
PubMed: PMID 38237620 DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00432-0
当院記事公開日 2026.07.16 ／ この記事は論文の内容を当院がまとめたものです。治療については、かかりつけの医師にご相談ください。記事中の言葉は用語集で説明しています。
副院長のコメント
肺が硬くなっていく特発性肺線維症（IPF）で、止まらない咳に悩み、何か手はないのかと考えている方もいらっしゃるかもしれません。論文によると、この病気の咳に対して効果が確かめられた治療は、論文が発表された時点ではほとんどありません。今回の試験では、低用量の徐放性モルヒネを14日間使うと、昼間（起きている間）の咳の回数がプラセボより約4割少なくなり、咳のつらさの自己評価も下がりました。治療の選択肢を探るための一歩になる試験です。ただ、これは咳が完全に止まることや、効果が長く続くことを示した結果ではありません。参加者は44人で、使った期間は14日間だけです。長く使ったときの効果や安全性は分かっておらず、依存についての評価もありません。息切れについては、プラセボとはっきりした差はみられませんでした。便秘や吐き気が出た人もいました。また、日本ではこの病気の咳に対する徐放性モルヒネの使い方は承認されておらず、モルヒネは麻薬に分類される薬です。咳がつらいときは主治医に相談し、手元の薬を自己判断で増やしたり、他の方に分けたりしないでください。
この欄は論文の結果とは分けて記載した、当院の医師としての見解です。治療の効果や安全性を保証するものではありません。